La nueva estudiante Cady Heron es bienvenida a la cima de la cadena social por el elitista grupo de chicas populares llamado "Las Plásticas", gobernado por la intrigante abeja reina Regina George y sus secuaces Gretchen y Karen. Sin embargo, cuando Cady comete el grave error de enamorarse del ex novio de Regina, Aaron Samuels, se encuentra en el punto de mira de Regina. Con la ayuda de sus amigos marginados Janis y Damian, Cady se propone acabar con la depredadora del grupo y aprender a ser fiel a sí misma en la jungla más despiadada de todas: el instituto.
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